Die Handlung von Modern Warfare 3 beginnt nach dem Finale des Vorgängers. Die Vereinigten Staaten von Amerika werden noch immer von russischen Streitkräften belagert. Captain John "Soap" MacTavish und Captain John Price befinden sich gemeinsam mit dem russischen Informanten Nikolai auf der Flucht von Makarov's Männern. Jene finden das Trio schließlich in Dharmasala, Indien. Es kommt zu Feuergefechten. In dieser Szene schlüpft ihr in die Rolle von Yuri, der für Nikolai arbeitet. Bevor die Gruppe überrannt wird, kommt ihnen ein Helikopter zu Hilfe und bringt sie in Sicherheit.
Danach folgt ein Schnitt und ihr findet euch in New York wieder. Die US-Metropole wird gerade von der russischen Marine attackiert. Die Amerikaner wollen zurückschlagen und lassen die berühmt berüchtigte Delta Force ausrücken. Ihr schlüpft in die Rolle von Frost, einem Mitglied dieser Eliteeinheit, der unter dem Kommando von Sandman steht. Im Verlauf der Mission steigt ihr in einen Blackhawk und ballert von dort aus auf feindliche Hubschrauber. Am Ende infiltriert ihr ein russisches U-Boot, von dem die ganze Angriffe auf New York koordiniert werden.
Danach springt ihr sechs Monate in die Zukunft und übernehmt die Kontrolle über einen russischen Agenten, der damit beauftragt wird seinen Präsidenten auf dem Weg zu den Friedensverhandlungen mit den Amerikanern zu verteidigen. Das Flugzeug wird allerdings von Makarows Schergen entführt und das russische Oberhaupt wird zur Geisel der Terroristen. Nur seiner Tochter gelingt die Flucht. Makarow beabsichtigt die geplanten Friedensverhandlungen zu sabotieren, in dem er sich Autorisierungscodes für die russischen Atomwaffen vom Präsidenten beschafft, um die USA ein für alle mal zu vernichten.
Anschließend springt Modern Warfare 3 wieder zurück zu Price, Soap und Yuri, die sich nun in Afrika auf der Suche nach Makarov befinden. Sie treten mit einem südafrikanischen Waffenhändler in Kontakt, der ihnen etwas über eine Ladung Chemiewaffen erzählt, die Makarov kaufen möchte. Das Trio macht sich auf den Weg nach Sierra Leone, um die Waffen sicherzustellen.
Danach schlüpft ihr die Haut eines SAS-Kämpfers, der die Aufgabe hat, die Aushändigung von Nuklearwaffen am Londoner Hafen zu vereiteln. Es kommt zu Feuergefechten und die Spezialeinheit muss durch das verzweigte U-Bahn-System der britischen Metropole fliehen. Die Mission endet damit, dass Trucks vor dem Parlament in die Luft fliegen und Giftgas entströmt. Ähnliche Anschläge ereignen sich im selben Zeitraum auch in anderen europäischen Großstädten - Zehntausende sterben.
Zurück zu Price und den anderen: Die Gruppe findet heraus, dass sie vom südafrikanischen Waffenhändler getäuscht wurden und begibt sich daraufhin auf die Reise nach Somalia, um den Mann zu stellen. Später findet Price heraus, dass sich Makrovs rechte Hand Volk in Paris aufhält. Anschließend springt das Spiel nach Hamburg. In dieser Mission schlüpft ihr in die Rolle eines US-Panzerschützen, der die Hansestadt vor den russischen Invasoren verteidigen muss. Gegen die Übermacht scheint allerdings kein Kraut gewachsen, Hamburg fällt in die Hände der Russen.
Mittlerweile ist Price und seine Crew in Paris eingetroffen. Ihr erlebt die Mission allerdings aus der Sicht von Frost, dem Delta Force-Mitglied, der bereits New York vor den Russen verteidigte. Frost schließt sich mit der französischen Spezialeinheit zusammen und greift mit ihnen gemeinsam den Unterschlupf Volks an. Im Verlauf des Einsatzes bezieht ihr als Schütze einer AC-130-Maschine Stellung und gebt der Einheit am Boden Luftunterstützung.
Die Mission ist ein voller Erfolg. Volk wird gefangen genommen und verrät Frost, dass Makarow demnächst bei einem Meeting in einem Prager Hotel zugegen ist. Soap, Yuri und Price schleichen sich die tschechische Hauptstadt, die sich mittlerweile unter der Kontrolle der Russen befindet, und bereiten einen Hinterhalt vor. Die Falle schnappt allerdings nicht zu, da Makarov irgendwie davon Wind bekommt und rechtzeitig flüchtet.
Als nächstes infiltriert das Team das Hauptquartier Makarov's irgendwo im Tschechischen Gebirge. Dort suchen sie nach Hinweisen auf den genauen Aufenthaltsort des Terroristenführers. Sie finden heraus, dass sich der russische Präsident in der Gewalt von Makarov befindet. Außerdem erfahren sie, dass Makarov das Versteck der Präsidententochter in Berlin ausgemacht hat und nun versucht sie zu entführen. Die Gruppe reist also nach Deutschland, um das zu verhindern.
Das große Finale findet schließlich in Dubai statt, wo Yuri, Price und Sandman Makarov in einem Luxuxhotel aufstöbern und dort zur Strecke bringen.